Nature子刊CART对抗实体瘤

我们知道，对抗CAR靶抗原异质性和减少免疫抑制对于改善实体瘤的CAR-T细胞治疗至关重要。科学家们已经评估了增强CAR-T细胞抗实体瘤功效的各种方法，其中包括工程化CAR-T细胞以产生内源性酶、细胞因子、趋化因子等来加强CAR-T细胞和/或其他宿主免疫细胞。

近期，来自瑞典乌普萨拉大学的科学家们又开发出一种新的有效对抗实体瘤的武装CAR-T。他们发现，表达幽门螺杆菌中性粒细胞激活蛋白（NAP）的CAR-T细胞可触发内源性旁观者T细胞对实体瘤的反应。在多种实体瘤小鼠模型中，无论靶抗原、肿瘤类型和宿主单倍型如何，CAR（NAP）T细胞治疗后的肿瘤生长速度比常规CAR-T细胞治疗后的慢，小鼠存活率也更高。相关研究成果于4月4日发表在NatureBiomedicalEngineering上。

简单来说，许多细菌来源的外源分子具有很强的免疫调节特性。其中一种蛋白质是来自幽门螺杆菌的NAP，它吸引先天性免疫细胞，诱导树突状细胞（DC）的成熟和Th1极化（具有诱发Th1反应潜能的DC被命名为DC1;而能诱发Th2反应的则被称为DC2），并通过增强IL-12的产生创造局部促炎环境。

研究人员使用逆转录病毒载体（RV）来改造小鼠T细胞（下图a）。在验证可诱导NAP表达后，他们评估了CAR（NAP）T细胞在淋巴瘤（A20）和神经母细胞瘤（NXS2）两种免疫活性小鼠癌症模型中靶向内源性表达的鼠CD19和GD2的功效（下图b，c）。

靶向内源性肿瘤相关抗原的CAR（NAP）T细胞疗法可在免疫活性小鼠癌症模型中延迟肿瘤生长并延长生存期。（来源：NatureBiomedicalEngineering）

常规CAR-T细胞和CAR（NAP）T细胞在体外对这两种细胞系表现出相似的细胞毒性，证实NAP转基因的插入不会损害CAR-T细胞的细胞毒性能力。

当在体内进行评估时，CAR（NAP）T细胞控制肿瘤生长，并显著延长两种模型荷瘤小鼠的存活时间（上图d–g）。在淋巴瘤小鼠模型中，在使用CAR（NAP）T细胞治疗时，约75%的小鼠肿瘤清除，而常规CAR-T细胞治疗仅治愈30%的小鼠（上图d,e）。并且经CAR（NAP）T细胞治愈的小鼠可抵抗相同肿瘤细胞系的再挑战（上图e），这表明建立了免疫记忆。此外，使用CD19靶向CAR（NAP）T细胞治疗后，小鼠血液中B细胞计数下降，但这在使用常规CAR-T细胞治疗的小鼠中未观察到，这也验证了CAR（NAP）T细胞的效力。

值得注意的是，CAR（NAP）T细胞的这种效力增强既不依赖于靶抗原的性质，也不依赖于肿瘤类型或宿主单倍型，因为在包括神经母细胞瘤、胰腺癌和结直肠癌的各种肿瘤模型中，也观察到CAR（NAP）T细胞具有更优的治疗效果。

进一步对比分析表明，NAP作为重组蛋白被提供或作为治疗性转基因被递送，能促进DC成熟和Th1极化，并招募和激活单核细胞和中性粒细胞。因此，CAR（NAP）T细胞的疗效增强与1）NAP吸引和激活先天免疫细胞以杀死肿瘤细胞，以及2）激活DC以促进诱导表位扩张，从而产生CAR-target-independentCD8+T细胞旁观者免疫（即激活内源性CD8+T细胞，针对CAR靶向抗原以外的抗原）的能力有关（下图）。

CAR（NAP）T细胞疗法的作用模式。（来源：NatureBiomedicalEngineering）

总的来说，新型武装CAR-T在具有异质性抗原表达的肿瘤中，能通过NAP分泌诱导形成“热”免疫微环境，从而支持树突状细胞成熟和旁观者免疫，正如针对肿瘤相关抗原而非CAR靶向抗原的细胞毒性CD8+T细胞的表位扩张和浸润所示。这对于根除抗原异质性实体瘤至关重要。

值得一提的是，携带NAP既不会增加CAR-T细胞off-tumour毒性，也不会阻碍其功效，因此该技术具有有利的转化潜能。

回顾近几年，国内外细胞和基因疗法赛道火热，捷报频传。其中，CAR-T疗法作为发展最成熟的细胞疗法在血液瘤中取得了优秀的战绩，当然要想扩大应用市场，突破其在实体瘤中的局限性非常重要。多元化的基因修饰技术、模块化技术、新靶点、新“搭档”的发现等为此提供了有力支持：

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CarlJune最新Cell：挑战实体瘤，不一样的CAR-T来了……

攻向实体瘤！CAR-T疗法新搭档——STING激动剂

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随着CAR-T武器库的不断丰富，在科学家们的不懈探索下，CAR-T疗法的应用潜力正不断释放。

参考资料：

ChuanJinetal.CARTcellsexpressingabacterialvirulencefactortriggerpotentbystanderantitumourresponsesinsolidcancers.NatureBiomedicalEngineering.

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